Ebola Hastalığı ve Marburg Hastalığı

Ebola ve Marburg Virusları

Tanım

Hem  Marburg  hem de  Ebola virusu  yüksek  mortaliteye sebep olan akut bir febril hastalığa yol açarlar. Bu hastalık multisistem tutulumu ile karakterizedir. Ani başlangıçlı baş ağrısı, miyalji ve ateşle başlar ve halsizlik, döküntü ve şoka ve sıkça kanama belirtilerine ilerler. Epidemi genellikle doğadaki  bilinmeyen bir kaynaktan yayılan tek bir vaka ile başlar, evde  yada hastanede hasta kişilerle yada onların vücut sıvılarıyla temas yoluyla bulaşır.

Etiyoloji

                Filoviridae ailesi antijenik ve genetik olarak birbirinden ayrı 2 genustan oluşur. Marburg virus ve Ebola virus.  Ebola virusun ilk olarak tanındığı bölgeye göre adlandırılan, kolayca ayrılabilen dört türü vardır.Zaire,Sudan,Fil Dişi Sahili ve Reston. Reston virusu haricinde tüm Filoviridae Afrika viruslarıdır ve insanlarda şiddetli ve sıklıkla ölümcül olan bir hastalığa sebep olurlar.Birkaç  vakada Filipinlerden ihraç edilen Reston virusu maymunlarda fatal enfeksiyonlara sebep olmuş, ancak insanlarda subklinik enfeksiyon yapmıştır. Farklı mekanlar ve zamanlarda izole edilen 4 Ebola türünün şuşları önemli düzeyde sekans korunumu göstermektedir ve buda selektif nişelerinde genetik kararlılığa işaret eder.

                Büyük Filovirus genomu tek zincirli, segmentsiz, 19 kb büyüklüğünde negatif polariteli RNA’dan oluşmakta ve 7 gen kodlanmakta ve helikal bir nükleokapsid içinde yerleşmiştir.Virionlar 790-970 nm uzunluğundadır; uzamış,şekli bozulmuş bir şekilde de görünebilirler. Lipid zarf, lipid çözücüler ve sıklıkla kullanılan deterjanlara duyarlılık gösterir.Filovirusların enfektivitesi 30 dakika 60°’de ısıtılmakla, ultraviyole ve gamma ışınlarına, çamaşır suyu ve fenolik dezenfektanlarla muamele edildiğinde kaybolur. Viruslar asidite ile büyük ölçüde parçalanır, ama oda sıcaklığında kanda haftalarca sebat edebilir.

                Ebola viruslarının alışılmadık bir kodlama stratejileri vardır, öyleki zarf glikoproteini (GP) iki okuma penceresinde kodlanmaktadır  ve eksprese olması için transkripsiyonel düzenleme  (editing) veya translasyonel pencere değişimi (frame shifting )gerekmektedir. Glikoprotein 10 nm uzunluğunda trimerler halinde viral yüzey çıkıntılarını oluşturur. Virionlar plazma membranından tomurcuklanarak salınır. Yüzey glikoproteini,virion yüzey dikenlerini oluşturmak için kendi içinde birleşir. Buda muhtemelen hücrelere tutunmaya ve füzyona aracılık eder. Glikoproteinin yüksek şeker içeriği nötralizan antikorları uyarmak için kapasitenin düşük olmasına katkı yapabilir. Glikoproteinin antijenik belirleyicilerinin çoğunu taşıyan daha küçük bir formu in vitro enfekte hücreler tarafından oluşturulur ve insan hastalığında dolaşımda bulunur. Dolaşımda çözünebilen bu proteinin virion yüzey proteinine immün yanıtı baskılayabileceği ya da antiviral efektör mekanizmaları bloke edebileceği öne sürülmüştür. Marburg virusu ve Ebola virusu ilişkili mortalitenin yüksek olması ve aerozol enfektivitesi sebebiyle biyogüvenlik puanı 4 patojenler olarak kabul edilmektedirler.

Epidemiyoloji

                Epidemiler nadiren görülür ve sporadiktir.Çoğu indeks vaka Sahra altı Afrika ve Filipinlerde insan dışı primatlarla maruziyet sonrası oluşur; ancak, vektör ve rezervuar bilinmemektedir.

                İnsandan insana enfekte insanla veya başka bir primatla deri,mukozalara temas ile bulaşır. Aerozollerle bulaşma öne sürülmüştür.Kuluçka dönemi Marburg hastalığı için 3-9 gün, Ebola için 2-21 gündür.Filoviruslar makrofajlara dendritik hücrelere, intertisyel fibroblastlara ve endotel hücreler tropizm gösterirler.Karaciğer,Dalak,Akciğerler,Böbrekler ve kan ve diğer vücut sıvılarında yüksek miktarda virus bulunur.Bu viruslar tüm viral kanamalı ateşler arasında en yüksek ölüm oranına sahiptirler (%25-90).

                Ebola virusunun Sudan ve Zaire subtiplerinin virulansı yüksektir. Semptomların başlamasından sonra ortlama ölüm süresi 7-8 gündür.

Marburg virusu ilk olarak Almanya’da 1967’de Uganda’dan ithal edilen enfekte Afrika Yeşil  maymunları (cercopithecus aethiops) , bu ajanı bir aşı laboratuarındaki işçilere bulaştırdığında tanınmıştır. Maymunlardan edinilen 25 insan vakasının 7’si ölmüştür. 6 tane ikincil vaka yakın temas ya da parenteral maruziyetle ilişkili bulunmuştur.Bir hastanın karısına sekonder yayılma belgelenmiştir  ve  dolaşımada antikorlar olmasına karşın kocanın semeninde virus izole edilmiştir. Daha sonra doğu ve Güney Afrika’da yayılımı sınırlı olan izole Marburg virusu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

                1999’da Demokratik  Kongo Cumhuriyetinin doğusunda  bir altın madeninde Marburg virusunun işçilere tekrarlayan bulaşması belgelenmiştir. Virusun hastaların aileleri arasındaki yaylımı daha önce not edilenden çok daha fazla olmuştur.Ebola vrusuna benzeyen bu yayılım, bu virusların Afrikadaki epidemiyolojisinde hijyen ve uygun bakım sağlamanın öneminin altını çizmiştir.

                2004-2005’te Angola’da  250’den fazla vakayı içeren masif bir Marburg  virusu epidemisi alarm vermiştir. Epidemiyolojik özellikleri aşağıda açıklanan Ebola virusu epidemisine benzer bulunmuştur ve vaka fatalite oranı %90 olmuştur. Bu yüksek oran kısmen Afrika hastanelerindeki kötü koşullara bağlı olabilir.Ancak bu epidemide izole edilen virus filogenetik olarak bilinen diğer şuşlardan farklıdır ve insan dışı primatlarda virulans artışı göstermiştir.

                1976’da şiddetli hemorajik ateş epidemisi eş zamanlı olarak Zaire ve Sudan’da ortaya çıkmıştır (550 insan vakası) ve Ebola virusunun etiyolojik ajan olduğu bulunmuştur. Daha sonra virusun farklı türlerinin (ilişkili mortalite oranları sırasıyla %90 ve %50) 2 epidemiye sebep olduğu anlaşılmıştır.Her iki epidemi de insanlar arası yayılmaya (özellikle hastane koşullarında) ve sterilize olmamış iğne ve setlerin kullanılmasına bağlı(gelişmekte olan ülkelerin hastanelerinde sık bir uygulamadır) bağlıdır. Klinikler kapatılıp endemik bölgedeki insanlar , etkilenmiş kişilerden uzaklaşınca ve geleneksel cenaze törenleri yapılmayınca epidemi sönmüştür.

                Zaire’deki Ebola epidemisi 1995’te Demokratik Kongo Cumhuriyetindeki major bir epidemi ile (317 vaka , %88 mortalite oranı) ve Gabon’da 1994-1996 yıllarında daha küçük bir epidemiyle tekrarlanmıştır.Mortalite oranları yüksek , bakım verenlerde ve hastaların vücut sıvılarına temas edenlerde bulaşma yüksek olmuştur ve hastanelerdeki kötü hijyen yayılmayı alevlendirmiştir. Kongo’daki epidemide indeks vaka Kikwit’te Ocak 1995’te vefat etmiştir. Epidemi nisan ayına kadar devam etmiş ve bu dönemde yoğun nazokomiyal bulaşma , Hastanelerin kapatılmasına yol açmıştır. Son vaka Haziran 1995’te bildirilmiştir.

Ebola virusu ile ilgili (Zaire) ayrı vakalar Gabon’da 1994-2003’te genellikle ormanın derinliklerine maruz kalmayla ve daha sonra ailesel ve nazokomiyal transmisyonla geçtiği bildirilmiştir. İnsan dışı primatlardan ölümler bazen belgelenmiştir ve Ebola virusu en azından bazı hayvanlarda doğrulanmıştır. 1996 yılındaki bir epizodda Ebola ile enfekte bir hekim ateşli bir halde Güney Afrika’ya seyahat etmiş, bu hekimde cut-down işlemine yardımcı olan bir hemşirede Ebola hemorajik ateşi gelişmiş ve yoğun bakıma rağmen ölmüştür.İndeks hasta, retrospektif olarak  serum  antikorları ve semenden virus izolasyonu ile tanınmıştır.Primer yada sekonder vakanın tedavisinden sonra ilave vaka tespit edilmemiştir ve Fil Dişi Sahilinden şüphe edilmemiş bir hastanın İşviçre’de tedavisinin ardından sekonder vakalar olmamıştır. Sonuç olarak Ebola virusunun uzağa taşınması bilinen bir risktir,ancak uygun hijyenik koşullar altında sınırlı nazokomiyal yayılım olur.

2000-2001 yılında Sudan’daki Ebola virusunun sessiz bir salgını Uganda’daki 425 vakanın 224’ünün (%53) yaşamına mal olmuştur.

Reston Ebola virusü ABD’de ilk olarak 1989’da görülmüştür.Burada Filipinlerden ithal edilen Sinolmogus Makaklarında (Macaca Fasicularis) yüksek düzeyde bulaşıcı  ve ölümcül bir hastalığa sebep olmuştur ve biyomedikal araştırıcılara yayılmadan önce Reston ,Virginia’da karantina’ya alınmıştır. Bu ve Reston virusunun başka görünümlerinin izi Filipinlerdeki tek bir ihraç birimine kadar sürülmüştür, ancak doğada hiçbir kaynak belirlenememiştir.

Epidemiyolojik çalışmalarda (Kikwit epidemisinde spesifik bir araştırma dahil) insan hastalığı için havayolundan kaynaklanan partiküllerin önemli bir rolü olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır. Bu şekilde epidemiyolojik kanıt olmaması şaşırtıcıdır ve viruslerin 4.Düzey patojen olarak sınıflanması (kısmen de olsa aerozol enfektivitesine bağlıdır) ve maymunlarda yüksek düzeyde enfektivite gösteren formel laboratuar değerlendirmeleriyle çelişmektedir. Hasta insanlar genellikle etrafındaki insanlara zarar vermeye yetecek kadar enfeksiyöz aerozoller içermez.

Yakın zamanlarda şempanzeler ve gorillerde (bazıları zor durumdaki bu türlerin hayatta kalmasını tehdit etmiştir) çok sayıda ölüm bildirilmiştir, ancak bu hayvanlar (insanlar gibi)virus aktivitesi için seyirciler olabilirler. Gerçek kaynaklarla ilgili spekülasyonlar yarasalara odaklanmıştır ve ön kanıtlar yarasaların gerçekten Filovirusların kaynağı olabileceğine işaret etmektedir. Bu kanıtlar arasında yarasalarda antikorlar ve RT-PCR ürünlerinin tespit edilmesi , Marburg bulaşmasının olduğu Durba’daki yer altı altın madenlerinde (Demokratik Kongo Cumhuriyetinde) epidemiyolojik bulgular ve insanlarda antikor üretimi ile yarasalarla uğraşma arasındaki ilişki yer alır.

Patoloji ve Patogenez

                İnsanlarda ve hayvan  modellerinde Ebola ve Marburg virusu endotelyal hücreler, makrofajlar ve multipl organlardaki parankimal hücreler dahil neredeyse tüm hücre tiplerinde replike olur. En erken tutulum olan mononükleer fagosit sistemi hastalığın ilerlemeye başlamasının sebebidir. Viral replikasyon hem in vivo hem de in vitro hücresel nekroz ile ilişkilidir. Işık mikroskopisi  düzeyinde anlamlı bulgular arasında Councilman cisimleri ile birlikte Karaciğer nekrozu, viral nükleokapsidlerin abartılı birikimleri ile korelasyon gösteren hücre içi inklüzyonlar, intertisyel pnömonitis, serebral glial nodüller ve küçük infarktlar yer alır. Ölümcül vakalarda antijen ve virionlar fibroblastlarda, intertisyumda ve daha az bir miktarda subkutan dokuların eklenti yerlerinde vardır; derideki küçük çiziklerden yada ter bezlerinden kaçış olabilir ve eğer böyleyse hastalarla yakın temas ve ölülere dokunmakla birlikte olan epidemiyolojik riskle korelasyon gösterir. İnflamatuar hücreler nekrotik bölgelerde bile belirgin değildir.

                Viralenfeksiyondan doğrudan hasar görmeye ilave olarak Ebola virusu (Zaire)ile enfekte hastalarda proinflamatuar sitokin düzeyleri yüksektir ve bu da muhtemelen hastalığın şiddetine katkı yapar, işin aslı virus hücresel sitokin sistemiyle çok yakından etkileşim gösterir. İnterferon alfanın antiviral etkilerine dirençlidir, ancak bu aracı bolca indüklenir. Endotelyal hücrelerin viral enfeksiyonu seçiçi olarak major histokompatibilite kompleksi sınıf I moleküllerinin ekspresyonu inhibe eder ve interferonlar tarafından birkaç genin indüksiyonunu bloke eder. İlave olarak glikoprotein ekspresyonu alfa V integrin eksprese inhibe eder. Bu etkinin in vitro endotelyal hücrelerin ayrılmasına ve sonra ölmelerine yol açtığı gösterilmiştir.

                Akut enfeksiyon dolaşımdaki virus ve viral antijen titrelerinin yüksek olması ile birliktedir. Enzim bağlı immunosorbent essey (ELİSA) yada floresan antikor testi ile tespit edilen virus spesifik bir immun yanıt oluşmasıyla birlikte viral titreler düştüğünde klinik iyileşme gerçekleşir. Ölümcül vakalarda genellikle bir antikor yanıtına dair çok az kanıt vardır ve Dalakta ve lenf nodlarında aşırı miktarda tükenme görülür. Düzelmeye hücresel yanıt aracılık eder. Konvalesan evredeki plazmanın in vitro çok az virus nötralize edici kapasitesi vardır ve maymunlar ve kobay modellerinde koruyucu bulunmamıştır.

Klinik Manifestasyonlar

                Yaklaşık 7-10 günlük bir inkübasyon peryodunun ardından hastada aniden ateş,şiddetli baş ağrısı, halsizlik, miyalji, mide bulantısı ve kusma gelişir, sürekli ateşe ishal (sıklıkla şiddetlidir), göğüs ağrısı(öksürük eşlik eder),halsizlik ve bilinçte baskılnma eklenir. Açık derili bireylerde (ve daha nadiren koyu derili olanlarda)5-7. Günlerde makulopapüler bir döküntü ortaya çıkar ve ardından deskuamasyon görülür. Kanama yaklaşık bu sıralarda ve her türlü mukozal bölgeden ve deri içine olabilir.Bazı epidemilerde hastaların yarısından azında aşikar kanama olur ve bu belirti bazı ölümcül vakalarda bile yoktur. İlave bulgular arasında yüz, boyun, ve/ veya skrotumda ödem; hepatomegali, kızarma, konjonktival enfeksiyon ve farenjit yer alır. Hastalık başladıktan 10-12 gün sonra uzun süreli ateş kırılabilir ve hastada iyileşme ve nihayetinde düzelme görülür. Ateşin tekrar çıkması sekonder bakteriyel enfeksiyonlarla yada muhtemelen virusun lokalize olarak sebat etmesiyle ilişkili olabilir. Geç dönemde üveit, hepatit ve orşit bildirilmiştir. Bu vakalarda virusun semenden izolasyonu yada vajinal salgılarda PCR ürünleri birkaç hafta devam eder.

TANI

                Ebola yada Marburg virusuyla enfeksiyon sonucunda akut hastalığı olan çoğu hastada kanda virus konsantrasyonları yüksektir. Antijen tespit edilen ELİSA, duyarlı ve güçlü bir tanısal modalitedir. Virus izolasyonu ve RT-PCR da etkilidir ve bazı vakalarda ilave duyarlılık sağlar.Düzelmekte olan hastalar en iyi ELİSA ile tespit edileln İgM ve İgG antikorları geliştirir. Bu antikorlar daha az duyarlı olan floresan antikor testinde de reaktiftir. Deri biyopsileri Ebola virusuyla (ve daha düşük bir düzeyde Marburg virusu) enfeksiyonunda çok faydalı bir yardımcıdır, çünkü çok miktarda viral antijen vardır, örnek toplama sırasında görece az risk oluşur ve formalinle fiske edilen dokularda soğuk zincir gerekmez.

                Altın standart enfekte dokuda (özellikle Karaciğer) ve kanda yapılan elektron mikroskopisinde karakteristik virionların saptanmasıdır.

Laboratuar Bulguları

                Lökopeni erken dönemde sıktır; nötropeni daha geç dönemde başlar. Platelet sayıları 50000/mikrolitre’nin altına düşer (bazen çok daha altına ). Dissemine intravasküler koagülasyon için laboratuar kanıtı bulunur ama bunun klinik önemi ve tedavi ihtiyacı çelişkişidir. ALT ve AST serum düzeyleri (özellikle AST ) hızla artar ve bazı vakalarda sarılık gelişir. Serum Amilaz artmış olabilir ve bu artış ağrıyla ilişkili olduğunda pankreatiti düşündürür. Proteinüri genellikle vardır; Renal fonksiyonda azalma şokla orantılıdır.

Tedavi

                Virusa özgü bir tedavi yoktur ve ölümcül vakalarda aşırı derecede fatal tutulum olduğundan destekleyici tedavi bir zamanlar ümit edildiği kadar kullanışlı olmayabilir. Ancak rhesus maymunlarındaki yeni çalışmalar faktör 7a/ doku faktörü yada aktive protein C ile tedavi edilen hayvanlarda sağkalımın arttığını göstermiştir. Şokun titizlikle tedavisi, pulmoner ve sistemik dolaşımdaki vasküler sızıntı olasılığını ve miyokardiyal fonksiyonel zorlanmayı hesaba katmalıdır. Ebola virusunun membran füzyon mekanizması retroviruslara benzer ve füzojenik sekansların tanımlanması hücre girişi inhibitörlerinin geliştirilebileceğini düşündürmektedir.Poliklonal konvelasan faz kemik iliğinden immunoglobulin mRNA’nın gösterilmesi in vitro nötralizan kapasitesi olan ve kobay modellerinde ( ne yazık ki maymun modellerinde değil) korumaya aracılık eden monoklonal antikorlar vermiştir.

                Her ne kadar destekleyici tedavi bir zamanlar ümit edildiği kadar kullanışlı olmasa da yerine geliştirilmiş alternatif de yoktur, invazif işlemlerin azaltılması ve azalan pıhtılaşma faktörlerinin yerine konması hastalar için gereklidir.

Önleme

                Şu anda hiçbir aşı ya da antiviral ilaç yoktur, ancak Afrika hastanelerindeki bariyer hemşirelik önlemleri virusun endeks vaka ötesine yayılmasını büyük ölçüde azaltabilir ve böylece filoviruslarla ve başka ajanlarla enfeksiyon epidemilerini önleyebilir. Bir adenovirus vektörlü Ebola glikoproteini geni insan dışı primatlarda koruyucu bulunmuştur ve insanlarda faz 1 çalışmaları yapılmaktadır.Salgınlar için katı izolasyon ve karantina önlemleri gereklidir.Son zamanlarda aşının geliştirilmekte olduğu bildirilmiştir.

                Maske-önlük-eldiven önlemleri, malzeme sterilizasyonu , Hastane kapatılması  ve toplumun eğitilmesi epidemileri azaltmıştır. Tüm kuşkulanılan olgular ve onların kadavraları sıkı izolasyon önlemleri ve özel işlemler gerektirir.ABD’nin enfekte maymunların ithalini önlemek için karantina işlemleri vardır. Vaka bildirimi gereklidir.